Le Good Clinical Practice e il Ruolo/Responsabilità dello Sperimentatore

Good Clinical practice (GCP)

Le GCP sono linee guida predisposte nel 1995 dalla International Conference on Harmonisation (ICH) e approvate dalla European Medicines Agency (EMA) nel 1996 (1). La nascita delle GCP origina dalla necessità di regolamentare la conduzione delle sperimentazioni cliniche proprio per evitare il ripetersi di episodi drammatici avvenuti nella storia quali violazioni dei diritti dei soggetti (come le atrocità perpetuate a scopo di ricerca nei campi di concentramento durante la seconda guerra mondiale e lo studio tuskegee nel 1932/72) e scarsa sicurezza dei farmaci (tra cui 1937: incidente da elisir di sulfanilamide e 1962: tragedia della talidomide) (7).  Partendo dal Codice di Norimberga (1947) e dalla Dichiarazione di Helsinki (1964), si arrivò alle definizione delle GCP (7).

La definizione di GCP è riportata nella sezione “Introduzione” : “uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgono soggetti umani. L’aderenza a questi standard di GCP garantisce non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio clinico”. (2).

Le GCP definiscono le procedure da seguire nella conduzione degli studi clinici e i ruoli/responsabilità delle figure coinvolte nella sperimentazione clinica. La linea guida è strutturata in otto capitoli: Glossario, Principi, CE, Sperimentatore, Promotore, Protocollo, IB Documenti essenziali (1).


Le GCP sono state introdotte in Italia con il DM 15 luglio 1997 (2). Successive direttive europee hanno rafforzato e precisato gli obblighi e le procedure di applicazione delle GCP. A tali direttive è stata data attuazione in Italia, con i decreti legislativi: DLgs 211/2003, (3), che attua nell’ordinamento nazionale la Direttiva 2001/20/CE (4); e DLgs 200/2007 (5), che recepisce la Direttiva 2005/28/CE (6), Nel dicembre 2016, è stata eseguita una tra le più importanti revisioni: è stato infatti elaborato un addendum (E6 R2) allo scopo di incoraggiare e definire l’adozione di approcci più efficienti in merito al disegno dello studio clinico della conduzione, alla supervisione, alla registrazione e alla reportistica attraverso l’implementazione e l’utilizzo delle nuove tecnologie (8).

I 13 principi di GCP possono essere suddivisi in tre categorie: (2)

1.Principi per garantire gli aspetti etici delle sperimentazioni (2): –Gli studi clinici devono essere condotti in conformità ai principi etici della Dichiarazione di Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative applicabili. -Prima che uno studio abbia inizio, devono essere valutati rischi ed inconvenienti prevedibili rispetto al beneficio atteso sia per il singolo soggetto dello studio che per la società. Uno studio potrà essere iniziato e continuato solamente se i benefici previsti giustificano i rischi iniziare solo se i benefici attesi giustificano i rischi. -I diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti dello studio costituiscono le considerazioni più importanti e devono prevalere sugli interessi della scienza e della società. -Il consenso informato deve essere  ottenuto liberamente fornito da ciascun soggetto prima della sua partecipazione allo studio ogni soggetto.

2. Principi per garantire gli aspetti tecnico-scientifici delle sperimentazioni (2): -Le informazioni disponibili, non cliniche e cliniche, relative ad un prodotto in sperimentazione devono essere adeguate a supportare lo studio clinico proposto. -Gli studi clinici devono essere scientificamente validi e devono essere descritti in un protocollo chiaro e dettagliato. -Lo studio deve essere condotto in conformità al protocollo che abbia preventivamente ricevuto approvazione/parere favorevole di un comitato etico indipendente (IEC). -Le cure mediche prestate e le decisioni di natura medica prese nell’interesse dei soggetti ricadranno sempre sotto la responsabilità di un medico qualificato oppure, se del caso, di un dentista qualificato. -Tutti gli individui coinvolti nell’effettuazione di uno studio devono possedere l’istruzione, la preparazione e l’esperienza ad espletare le loro specifiche mansioni. -I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti e conservati nel rispetto delle GMP. Essi devono essere impiegati secondo quanto prescritto dal protocollo approvato.

3. Principi per garantire gli aspetti procedurali delle sperimentazioni (2): -Ogni informazione relativa allo studio clinico deve essere registrata, trattata, conservata in modo tale da consentire un accurato resoconto, interpretazione e verifica. -Deve essere garantita la riservatezza dei documenti che potrebbero identificare i soggetti, rispettando le regole di riservatezza e confidenzialità previste dalle disposizioni normative applicabili. -Devono essere attuati sistemi con procedure che garantiscano la qualità di ogni singolo aspetto dello studio.

Qualifica e Responsabilità dello Sperimentatore: Principi delle GCP:

• Le cure mediche prestate e le decisioni di natura medica prese nell’interesse dei soggetti ricadranno sempre sotto la responsabilità di un medico qualificato oppure, se del caso, di un dentista qualificato.
•  Tutti gli individui coinvolti nell’effettuazione di uno studio devono possedere l’istruzione, la preparazione e l’esperienza ad espletare le loro specifiche mansioni.

Tutti gli sperimentatori coinvolti nello studio clinico devo essere trainati ed informati sulla normativa vigente, e sulle procedure di studio (2). Si precisa che la responsabilità globale della sperimentazione presso il centro non può però essere delegata ad altro personale ma rimane sempre in capo al PI (2).

Aderenza al Protocollo: Principi delle GCP

• Gli studi clinici devono essere condotti in conformità ai principi etici della Dichiarazione di Helsinki, e che rispettano la GCP e le disposizioni normative applicabili.
• Gli studi clinici devono essere scientificamente validi e devono essere descritti in un protocollo chiaro e dettagliato.
• Devono essere attuati sistemi con procedure che garantiscano la qualità di ogni singolo aspetto dello studio.

E’ mandatorio condurre lo studio in accordo al protocollo; nei casi in cui ci sia la necessità di modifiche è obbligato comunicarle al promotore, fatta salva la possibilità (in caso di rischio immediato per la sicurezza e la salute dei soggetti) di interventi urgenti in deroga al protocollo, da comunicare al promotore, che informerà il CE e AC. Le deviazioni al protocollo, devono essere documentate dal PI o da altro personale dello staff (2). Lo studio clinico è oggetto di monitoraggi/audit al fine di garantire la safety dei pazienti (2).

Prodotto in sperimentazione: Principi delle GCP

• Le informazioni disponibili, non cliniche e cliniche, relative ad un prodotto in sperimentazione devono essere adeguate a supportare lo studio clinico proposto.
• I prodotti in sperimentazione devono essere preparati, gestiti e conservati nel rispetto delle Norme di Buona Fabbricazione (GMP) applicabili. Essi devono essere impiegati secondo quanto prescritto dal protocollo approvato.

E’ responsabilità dello sperimentatore conoscere il protocollo, l’ IB e/o RCP, conservare IMP secondo le condizioni previste dal protocollo, dispensare correttamente l’IMP al paziente secondo quanto assegnato dal sistema di dispensazione tracciando tutte le informazioni in cartella, istruire i soggetti sulla corretta assunzione del prodotto, verificare la compliance del paziente al trattamento riportando eventuali discrepanze riscontrate.

Consenso informato: Principi delle GCP

• Il consenso informato deve essere  ottenuto liberamente fornito da ciascun soggetto prima della sua partecipazione allo studio ogni soggetto.

L’acquisizione del consenso è un processo attraverso il quale il soggetto conferma volontariamente la sua intenzione a partecipare a un particolare studio clinico, dopo essere stato informato dallo sperimentatore sugli aspetti relativi allo studio. E’ importante sottolineare come il paziente deve avere il tempo per decidere in piena libertà. Dopo un’opportuna valutazione, il consenso informato si concretizzerà apponendo firma e data del paziente e del medico che ha condotto la discussione. Tutto il processo dovrà essere documentato in cartella clinica (2).

Documentazione e Rapporti: Principi delle GCP

• Ogni informazione relativa allo studio clinico deve essere registrata, trattata, conservata in modo tale da consentire un accurato resoconto, interpretazione e verifica.
• Deve essere garantita la riservatezza dei documenti che potrebbero identificare i soggetti, rispettando le regole di riservatezza e confidenzialità previste dalle disposizioni normative applicabili.

Tutti i dati devono essere attribuibili, leggibili, contemporanei, originali, accurati, completi (ALCOAC) (8). Una volta registrati nei source documents, i dati devono essere trascritti nei case report form CRF (2). Lo sperimentatore collaborerà attivamente con il Comitato Etico sia in fase di pre-attivazione che durante la conduzione dello studio clinico per comunicazioni quali emendamenti, relazioni annuali sull’andamento della sperimentazione.

Rapporti sulla sicurezza: Principi delle GCP

• I diritti, la sicurezza e il benessere dei soggetti dello studio costituiscono le considerazioni più importanti e devono prevalere sugli interessi della scienza e della società.

Tutti i SAE devono essere comunicati entro 24 ore dalla conoscenza al promotore a eccezione di quelli identificati nel protocollo e nell’IB come non soggetti a obbligo di notifica immediata. Lo sperimentatore dovrà fornire costanti sino a completa risoluzione (2). Gli eventi avversi non seri o anormalità dei dati di laboratorio devono essere registrati nei documenti originali e riportati nelle CRF.

Bibliografia

1. European Medicines Agency. ICH Topic E6 (R1) Guideline for Good Clinical Practice – Step 5: Note for guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95)
2. Decreto del Ministro della Sanità 15 luglio 1997 Recepimento delle linee guida dell’Unione europea di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali
3. Decreto Legislativo 24 giugno 2003, n. 211, Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico
4. Direttiva 2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio del 4 aprile 2001 concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari e amministrative degli Stati membri relative all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali a uso umano
5. Decreto Legislativo 6 novembre 2007, n. 200, Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l’autorizzazione o importazione di tali medicinali
6. Direttiva 2005/28/CE della Commissione dell’8 aprile 2005 che stabilisce i principi e le linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di sperimentazione a uso umano nonché i requisiti per l’autorizzazione alla fabbricazione o importazione di tali medicinali
7. “Le GCP ICH (R2)”, Congresso Roma 19 gennaio 2019
8. “Addendum to ICH E6 (R2)” Congresso Roma 24 maggio 2019