Negli ultimi decenni, nei paesi industrializzati , è in crescente aumento il numero di patologie quali: obesità, diabete, dislipidemia e malattie cardiovascolari—collettivamente conosciute come sindrome metabolica.Questo a causa del benessere economico in questi paesi,unito alla vasta scelta di alimenti a disposizione, al crescente aumento dell’assunzione di cibi altamente energetici ricchi in zuccheri semplici, grassi e sale, e alla concomitante diminuzione dell’ attività fisica . Dati dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sottolineano che l’86% delle morti e il 75% della spesa sanitaria in Europa e in Italia sono determinate da patologie croniche, che hanno come minimo comune denominatore 4 principali fattori di rischio: fumo, abuso di alcol, scorretta alimentazione e inattività fisica. Queste ultime due condizioni sono alla base dell’allarmante e continuo aumento della prevalenza di sovrappeso e di obesità nelle popolazioni occidentali e in quelle in via di sviluppo, che ha raggiunto le proporzioni di un’inarrestabile epidemia. In Europa il sovrappeso e l’obesità sono responsabili di circa l’80% dei casi di diabete tipo 2, del 55% dei casi di ipertensione arteriosa e del 35 % di casi di cardiopatia ischemica; tutto ciò si traduce in 1 milione di morti l’anno e 12 milioni di malati all’anno. Negli articoli precedenti, abbiamo letto che il comportamento alimentare, è una complessa interazione di fisiologia, fattori psicologici, sociali, genetici e ambientali che influenzano la frequenza del pasto, la quantità di cibo ingerito, le preferenze alimentari, e la selezione di cibo. Tuttavia, le dimensioni del pasto, la frequenza e i tempi sono almeno in parte sotto il controllo genetico. In particolare, lo studio delle varianti genetiche di ormoni neuroendocrini digestivi, come Colecistochinina (CCK), leptina e grelina, stanno fornendo nuove informazioni sul modo in cui questi ormoni e le loro varianti genetiche possono essere coinvolti nella regolazione dell’appetito e del comportamento alimentare. GHRL è localizzato sul cromosoma 3. Il prodotto di questo gene, è coinvolto nel rilascio dell’ormone della crescita. Molti studi sono stati dedicati ad indagare varianti GHRL rispetto all’obesità. Una variante comune, Leu72Met è stata associata con l’obesità, sindrome metabolica, e binge eating. La leptina e CCK lavorano in opposizione alla grelina per promuovere la sazietà. CCK è rilasciato in risposta ai lipidi e favorisce la rapida sazietà post-prandiale in contrasto all’azione a lungo termine della leptina. In un ampio studio casi-controllo di 17.000 donne obese e normopeso, che presentano varianti comuni della leptina, (rs4577902, rs2060736 e rs4731413), sono stati associati ad un aumentato numero di spuntini, ma non ad aumento delle dimensioni del pasto. CCK varianti (rs6809785, rs7611677, rs6801844 e rs6791019) sono risultati essere più associati ad un aumento delle dimensioni del pasto, ma non ad un aumento del numero di spuntini. In particolare la variante di FTO rs9939609, è stata associata ad una ridotta sazietà post-prandiale, ad una preferenza per alimenti ad alta densità energetica, e ad un aumento delle dimensioni del pasto, per cui in questo modo contribuisce ad un apporto calorico in eccesso.Il gene FTO controlla la produzione dell’ormone grelina, influenzando il comportamento alimentare, l’assunzione di calorie e la tendenza allo sviluppo del disordine corporeo. Gli studi, condotti dai ricercatori del centro di ricerca sull’obesità dell’ University College London, hanno rivelato come la presenza di una specifica variante del gene FTO, denominata rs9939609 A, correli con una minore sensazione di sazietà a seguito nei pasti. Gli individui AA, omozigoti per questa forma del gene, presentano infatti livelli alterati circolanti dell’ormone grelina, un elemento centrale del controllo neuroendocrino dell’omeostasi energetica. Un’ulteriore conferma è giunta dall’esame dell’attività cerebrale attraverso risonanza magnetica. Rispetto ai soggetti in possesso della variante comune TT del gene FTO, la condizione genetica AA correlava, infatti, con un tipo di attivazione differente nelle aree cerebrali deputate alla processazione delle sensazioni di appagamento in risposta alla vista di immagini raffiguranti cibo.Non solo, i soggetti AA e TT presentavano una risposta neurale divergente in risposta alla grelina nelle aree cerebrali deputate al controllo dell’appetito, della motivazione e del processamento delle sensazioni piacevoli. Un’ultima conferma giungeva, infine, dallo studio delle cellule periferiche dei soggetti AA, nelle quali veniva rinvenuta una maggiore trascrizione del gene FTO, come rivelato dalla presenza di elevate concentrazioni del suo RNA ed anche dell’RNA dell’ormone grelina. Il nesso tra il gene FTO e obesità sembra essere dunque piuttosto chiaro ormai, come rivelato dall’impatto di alcune sue varianti genetiche sul controllo ormonale del comportamento alimentare e del metabolismo energetico(1). Una recente ricerca ha anche approfondito il ruolo del recettore della melanocortina-4 (MC4R) che interviene nella regolazione del metabolismo e le sue varianti MC4R (rs17782313 e rs571312) che sono associate con un maggior rischio di obesità in coreani adulti di mezza età. Le melanocortine sono ormoni peptidici derivanti dal taglio proteolitico della proopiomelanocortina (POMC) e comprendono α-, β-, γ-MSH (melanocyte stimulating hormone) ed adrenocorticotropina (ACTH). Sono stati individuati cinque recettori della melanocortina (MCRs) con cui essi interagiscono. Il recettore 1 (MC1R) è espresso nei melanociti e media gli effetti sulla pigmentazione della pelle e dei capelli. Il recettore 2 (MC2R), espresso soprattutto nella corteccia surrenalica, media gli effetti dell’acetilcolina (ACTH) sulla sintesi e il rilascio dei glucocorticoidi. I recettori 3 e 4 (MC3R, MC4R) sono espressi nel cervello e soprattutto nelle aree ipotalamiche coinvolte nella regolazione del bilancio energetico. In particolare il recettore 3 (MC3R) è localizzato nell’ipotalamo e nel sistema limbico ed è espresso ad alti livelli nei neuroni arcuati, inclusi i neuroni esprimenti POMC. Il recettore 4 (MC4R) è più ampiamente distribuito nel cervello, nell’ipotalamo, nel talamo e nella corteccia. Esso è particolarmente rappresentato nel nucleo paraventricolare e nell’area ipotalamica laterale, che sono quelle più importanti nella regolazione del bilancio energetico. Il recettore 5 (MC5R) è espresso nelle ghiandole esocrine e nel muscolo scheletrico. L’alterazione o la distruzione di MC1R, MC2R e MC5R determina, rispettivamente, anomalie nella pigmentazione, nella produzione degli steroidi a livello del surrene, nella funzione delle ghiandole esocrine, ma non alterazioni nell’omeostasi energetica. Al contrario, alterazioni o distruzioni di MC3R e MC4R provocano uno scompenso nel bilancio energetico con conseguente iperfagia e obesità. La β- endorfina e gli altri peptidi MSH sembrano avere effetti sulla regolazione neuroendocrina, sul dolore, sul comportamento e sulla funzione immune. Le melanocortine mediano l’azione della leptina sul controllo dell’omeostasi energetica tramite l’interazione con i recettori della melanocortina (MC-Rs) 3 e 4 espressi nel nucleo ipotalamico laterale. La leptina (il cui nome deriva dal greco leptos che vuol dire magro) è un ormone prodotto dal tessuto adiposo e regola il senso di sazietà. I recettori MC3R ed MC4R, regolano l’omeostasi energetica principalmente attraverso il legame 2 competitivo col peptide anoressizzante α-MSH ed il peptide oressizante agouti, (AgRP). Mutazioni in eterozigosi nei recettori MC3R e MC4-R sono state riscontrate in associazione con forme precoci di obesità, accompagnate da un irregolare comportamento alimentare, una severa iperinsulinemia e un incremento nello sviluppo della massa grassa. Il deficit funzionale del recettore 4 della melanocortina (MC4R) rappresenta la causa più frequente di obesità monogenica nell’uomo con un’incidenza del 4-5% nella popolazione adulta. I dati raccolti hanno dimostrato che la variante dell’allele rs18882313 del recettore MC4R aveva una frequenza più alta nel gruppo di partecipanti di obesi. Ma soprattutto era associato ad un’assunzione maggiore di grassi (come percentuale di energia) ed un’assunzione significativamente più bassa di frutta nei soggetti con MC4R alleli minori (p <0,05). È interessante notare che c’è stata una interazione positiva tra le varianti MC4R e i livelli di stress mentale che sono stati associati con il rischio di obesità dopo aggiustamento per età, sesso, area di residenza, l’assunzione giornaliera di energia, abitudine al fumo e attività fisica (interazione p = 0,0384). Solo i soggetti con elevato stress presentavano MC4R alleli minori ed erano associati con BMI più elevati . Pertanto le interazioni di stress e di maggior introito di energia ,con il MC4R minore allele genotipo, potrebbero essere associati ad un aumentato rischio di obesità negli adulti coreani. Questa ricerca potrebbe identificare i soggetti con uno specifico MC4R alleli minori come un sottoinsieme umano di persone con una bassa tolleranza metabolica per l’assunzione eccessiva di energia, soprattutto quando sono sotto stress. Migliorare la nostra comprensione dei meccanismi con cui questi geni interagiscono e il loro potenziale di cross talk molecolare può fornire nuovi bersagli per lo sviluppo di terapie per le persone con ridotta sazietà in risposta ai pasti. Tuttavia c’è da sottolineare che queste mutazioni genetiche sono causa di meno del 30% per cento dei casi di obesità. Senza dubbio, la genetica ha la sua influenza ma essendo una patologia di tipo multifattoriale è ovvio che soprattutto l’ambiente, e la psicologia hanno la loro influenza. Esistono differenze individuali nella scelta degli alimenti che si sviluppano nella vita a causa delle diverse esperienze ed attitudini alimentari. E ci sono molti pensieri, emozioni e segnali che potrebbero portarli a mangiare di più e minare quindi il loro tentativo di mangiare più moderatamente. Diete ripetute, notevoli oscillazioni giorno per giorno nelle assunzioni, ed i tentativi di rafforzare il controllo estremamente rigido sul mangiare, sembrano tutti essere controproducenti nel controllo del peso e possono disturbare il comportamento nella scelta alimentare. Inoltre c’é da sottolineare che l’assunzione di energia durante un pasto è correlata al livello della fame e alla composizione dei macronutrienti del cibo consumato. Cibi altamente grassi danno luogo ad una maggiore assunzione di energia rispetto a cibi con alto contenuto di saccarosio, e sono meno efficaci nel sopprimere successivamente l’assunzione di cibo. Inoltre la grandezza di un pasto è influenzata sia dal livello della fame che dalla composizione dei cibi consumati.Cibi con tanti grassi (probabilmente dovuti ad un’alta densità energetica) conducono ad un eccesso passivo che genera una sazietà relativamente debole. Dunque ecco perché , capire i fattori motivazionali che guidano le scelte alimentari,e lavorare sul significato personale del cibo, vissuto come elemento di controllo e/o perdita di controllo, può divenire un elemento terapeutico di grande validità ed efficacia,per affrontare le epidemie di obesità, diabete e malattie cardiovascolari.
Bibliografia:
1) Efthimia Karra ,Owen G.O’Daly,Agharul I.Choudhury et al.A link between FTO,grelin,and impaired brain food-cue responsivity J Clin Invest.
